[編集] 4代目 W220（1998年-2005年） 詳細はメルセデス・ベンツ W220を参照
販売面で不振だった先代モデルの反省により、大幅にコンセプトを見直したモデルである。ボディサイズはW1 40より一回り小さくなり、フロントマスクは小さめのラジエターグリルと丸みを帯びたヘッドランプで、威圧 感を感じさせないフレンドリーな外観となっている。重量増の一因となっていた2重窓が薄く（空気層が無く） なり、ドアはプレスドアとなっている。室内はW140に比べ広くなっている。
装備面では「ナビゲーションシステム」の導入や、余分な燃料消費を抑えるため、シリンダーを一部カットする 「アクティブシリンダー」の採用などがある。また、Sクラスでは初の4輪駆動車である、「4-MATIC」が登場した。
W220は依然高額な車種であるにもかかわらず、先代モデルより敷居を下げた印象を与えたため、販売面では 好調だった（総生産台数は48万5,000台にのぼる）。しかしその一方で、ユーザーからは、「デザイン、 作りが安っぽい、高級車らしさに欠ける。」といった指摘もあった。